小“生”有理（三）|免疫治疗新贵-γδT细胞
发布时间：
2023-08-16 17:39
γδT细胞简介
免疫细胞俗称白细胞，包括淋巴细胞和各种吞噬细胞等，指能识别抗原、产生特异性免疫应答的淋巴细胞等。淋巴细胞按其发生迁移、表面分子和功能的不同，可分为T淋巴细胞、B淋巴细胞和自然杀伤(NK)细胞。
γδT细胞是表面具有独特T细胞受体（TCR）的T细胞。构成T细胞受体的肽链有α、β、γ和δ四种，γδT细胞表面的TCR是由γ链和δ链组成的异二聚体(TCRγδ)。大多数T细胞是αβT细胞。健康成人中，γδT细胞只占外周血T细胞的1%~5%，主要分布于肠道、呼吸道以及泌尿生殖道等黏膜和皮下组织，是构成表皮内淋巴细胞和黏膜组织上皮内淋巴细胞(IEL)的主要成分之一。 大多数γδT细胞为 CD4-CD8-，即其细胞表面不表达CD4和CD8分子，但有少数可表达CD4或CD8，能够参与免疫调节和免疫应答。
γδT细胞是执行固有免疫功能的T细胞，既能杀伤癌细胞，肿瘤干细胞，又能识别癌抗原的免疫细胞。T细胞表面存在诸多标记，如T细胞受体(TCR)、白细胞分化抗原(CD)等，可根据这些标记将T细胞分为不同类型的亚群。
γδT细胞是肿瘤免疫学中的新兴领域，与αβT细胞都可发挥细胞毒性效应（ADCC）功能、产生促炎细胞因子。区别是γδT细胞对肿瘤抗原的识别具有非MHC的限制性，具备通用型细胞治疗产品的特质。γδT细胞表面的TCRγδ不需与MHC分子结合，不需抗原提呈细胞(APC)的提呈，可直接识别并结合抗原分子。TCRγδ的种类较少，缺乏多样性，γδT细胞的抗原识别谱较窄。不同组织中的γδT细胞表达不同的TCRγδ，识别不同性质的抗原；而同一组织中的γδT细胞往往表达相同的TCRγδ，识别相同性质的抗原。
γδT细胞生物学特性
细胞毒性
细胞毒性是γδT细胞的主要生物学效应，也是其发挥抗肿瘤作用的主要方式。TCRγδ能够识别在肿瘤细胞内积聚的异戊烯焦磷酸(IPP)和二甲基烯丙基焦磷酸，进而激活γδT细胞。
激活的γδT细胞能够通过多种途径杀伤肿瘤细胞：
1.通过凋亡诱导蛋白配体途径Fas-FasL和相关凋亡诱导配体受体诱导肿瘤细胞凋亡；
2.分泌大量的细胞因子，如干扰素γ(IFN-γ)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素2(IL-2)，作用于肿瘤细胞及其微环境。其中IFN-γ是主要细胞因子，具有多种抗肿瘤作用如直接抑制肿瘤生长、阻断血管生成和刺激巨噬细胞，是γδT细胞介导的抗肿瘤反应中的关键细胞因子；
3.通过某些膜表面受体如FcγR，发挥抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)；
4.通过穿孔素-颗粒酶B途径杀伤肿瘤细胞；
抗肿瘤γδT细胞的功能和调节机制
（来源：Nature Reviews Cancer）
参与免疫调节
γδT细胞的另一重要生物学效应是分泌多种细胞因子和趋化因子，参与免疫调节。γδT细胞能够分泌IL-2和干扰素γ，表现出类似Th1细胞的作用，增强细胞介导的抗感染免疫。分泌IL-17，在启动炎症反应、调节中性粒细胞和单核细胞的扩增与募集中起着重要的作用。γδT细胞还能通过产生IL-4、IL-10等Th2型细胞因子，控制CD8+T细胞的扩增；辅助B细胞活化并产生抗体，增强体液免疫；调节TNF-α分泌。γδT细胞还可以产生角化细胞生长因子和结缔组织生长因子，从而控制上皮细胞完整性、纤维生成和切口修复，在先天免疫系统上表现出重要功能。
γδT细胞的促肿瘤功能主要与IL-17A的产生有关。IL-17A有多种作用（包括刺激肿瘤细胞增殖，诱导血管生成和动员促炎或免疫抑制性髓系细胞）。为保证γδT细胞发挥抗肿瘤而非促肿瘤作用，不会直接使用未经处理的γδT细胞直接治疗，而是使用特异性扩增、具有特定亚型的γδT细胞进行治疗。
促肿瘤γδT细胞的功能和调节机制
抗感染
当黏膜以及皮下组织发生感染时，γδT细胞能够释放细胞毒性分子如穿孔素和颗粒酶B等、表达Fas/FasL以及分泌IFN-γ，对胞内有细菌或病毒感染的靶细胞进行识别和杀伤。IFN-γ进一步激活巨噬细胞并令其释放IL-15，促使γδT细胞在感染部位聚集，参与局部抗炎。同时γδT细胞还可分泌IL-17募集中性粒细胞发挥抗感染功能。
诱导树突状细胞成熟
γδT细胞通过TCR-CD1和Fas-FasL的相互作用诱导树突状细胞(DC)成熟，γδT细胞还可通过分泌TNF-α和IFN-γ，诱导未成熟树的树突状细胞表达CD86和MHC-I类分子。此外，γδT细胞还可增强脂多糖(LPS)诱导的树突状细胞成熟。
抗原提呈
γδT细胞具有抗原提呈细胞(APC)的功能，可启动特异性免疫应答。活化的Vδ2T细胞可表现出类似树突状细胞的专职APC的功能和特征。一方面，活化的Vδ2T细胞在表面表达趋化因子受体CCR7，从而驱使其迁移至淋巴结，并上调MHC-I类和MHCII类分子以及共刺激分子CD80和CD86的表达水平。另一方面，活化的Vδ2T细胞可以有效地处理、提呈抗原给 CD4+T细胞以及CD8+T细胞，并提供共刺激信号强烈诱导稚幼的αβT细胞的增殖和分化。
γδT细胞疗法应用
难治性乳腺癌
乳腺癌是全球女性最常见的癌症之一，内分泌疗法和靶向治疗通常很难起效。在乳腺(MPyMT)和前列腺(Tramp)的早期自发性癌症病MTV-变中观察到组织内固有样淋巴细胞(其中包括yδT细胞)的扩张鼠标模型。这些免疫细胞表现出独特的表型，其特征在于通过细胞毒性颗粒释放根除肿瘤细胞、IL-15对细胞转化的扩增依赖性以及NK1.1(一种通常在NK细胞上表达的标记物)、胶原结合分子CD49a和粘附分子CD103的表达。
抗感染性疾病
细菌、病毒、寄生虫感染均可激活γδT细胞，扩增、聚集于感染部位以发挥抗感染功能。感染或细胞坏死时，损伤细胞释放的化学成分也能活化γδT细胞，从而有助于及时清除受损伤细胞，发挥免疫监视作用。
自身免疫性疾病
自身免疫性疾病发病因素中，γδT细胞的缺少被认为是诱发疾病的原因之一，在系统性红斑狼疮、炎症性肠道病中，相关研究表明，基本的治疗中，γδT细胞细胞分泌减少，抑制性细胞因子增加，可下调免疫作用减轻炎症损伤，并认为通过提高γδT细胞的活性可作为治疗此类疾病的新方法。
常见肿瘤与恶性肿瘤治疗
抗肿瘤方面，γδT细胞展现了很好预期。肾癌临床试验中，研究表明γδT细胞有抗肾细胞癌的固有性免疫，γδT细胞数量的增加与晚期癌症患者总生存率（OS）相关，并证实外周血中γδT细胞比率增加于晚期肾癌患者是有力的预后指标。γδT细胞能杀伤人体多种肿瘤靶细胞，并释放一些细胞因子和细胞毒活性来抑制肿瘤细胞的生长，提高患者生存率。
γδT细胞疗法未来展望
迄今，尚未报道过与γδT细胞疗法相关的严重不良反应，γδT细胞疗法于血液瘤和实体瘤中都展现了良好的治疗效果，不依赖于特定MHC的存在，通过感应癌细胞特异性表达的应激信号，不靶向健康细胞，几乎无副作用，临床治疗拥有更广阔的应用前景。
运用临床成熟的，高效的，安全性高的体外扩增方法获得标准型的γδT细胞已经成为治疗恶性肿瘤的必经之路，进一步构建有效的、安全性高的γδＴ细胞体外扩增体系则是亟待解决的问题。
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